Yağ Asitlerinin Metabolizması ve Biyosentezi

Yağ asitlerinin sentezi özellikle karaciğer ve yağ dokusu hücrelerinde iki şekilde gerçekleşir. Bu sentez şekillerinden biri yağ asitlerinin, hücrenin sitoplazma kısmında, yeniden yapılması, diğeri ise hücre içinde esasen mevcut olan yağ asitlerinin, mitokondri ve mikrozomlarda, iki karbon atomlu birimlerin ilavesiyle daha uzun zincirli yağ asitlerine dönüştürülmesidir.

Yağ asidi sentezi için gerekli olan Asetil-CoA’lar mitokondride oluşmaktadır. Ancak sentez sitoplazmada gerçekleştirilmektedir. Bu nedenlede Asetil-CoA’ların mitokondri zarını geçerek sitozole taşınmaları gerekir. Fakat mitokondri zarı asetil-CoA için geçirgen değildir. Bu durumun aşılması için asetil CoA birimleri mitekondrial Asetil CoA Sitrat Sentetaz enzimi aracılığı ile okzalasetat ile birleşmekte ve sitrat meydana getirir. Sitrat trikarboksilat transport sistemi aracılığı ile sitoplazmaya transfer edilmektedir. Sitoplazmaya transfer edilen sitrat Sitrat Liyaz ve ATP harcanması ile yeniden okzalasetat ve Asetil CoA ya ayrılmaktadır. Sitoplazmaya gelen Asetil CoA yağ asidi sentezine katılır. Sitoplazmadaki okzalasetat ise Malat Dehidrogenaz enziminin yardımıyla malata dönüşerek dikarboksilat transport sistemi aracılığı ile tekrar mitekondri içerisine taşınır. Mitekondri içerisine taşınan malat, okzalasetata dönüştüğünde de döngü tamamlanır. Bu yol dışında Asetil-CoA’lar mitokondriden sitozole asetil-karnitin halinde degeçebilir. Fakat sitrat oluşturulan reaksiyon daha önemlidir.

Yağ asidi sentezi Yağ Asidi Sentetaz sistemi denilen yedi enzimden oluşan bir kompleks tarafından başarılmaktadır.

Yağ asidi sentezi malonil CoA ile başlamaktadır. Yağ asidi sentezinde zincir uzaması malonil CoA dan iki karbonun zincire katılması ile olmaktadır. Bu nedenle yağ asidi sentezine katılacak asetil CoA birimlerinin alonil CoA ya çevrilmesi gerekir.

Malonil CoA ise asetil CoA dan sentezlenmektedir. Bunun için de Asetil CoA yağ asidi sentezine girmek için önce bir CO2 molekülünün Asetil CoA Karboksilaz aracılığı ile moleküle katılması ve malonil CoA yı oluşturması gerekmektedir. Asetil CoA Karboksilaz enzimi gayet kompleks bir enzim olup prostetik grubunda lizin aminoasitine amid bağı ile bağlı biotin içermektedir.

Asetil CoA + ATP + CO2   —->  Malonyl-CoA + ADP + Pi

Yağ Asiti Sentetaz enzim sisteminde yedi aktif merkez bulunmaktadır. Enzim kompleksi hücre sitoplazmasına lokalize olmuştur. Sistemin merkezinde Açil taşıyıcı protein – (ACP) bulunmaktadır.

ACP Isıya dayanıklı bir proteindir ve prostetik grubunda 4′-fosfopentatein bulunmakatdır. 4′-Fosfopentatein yapısında pantotenik asit ve sülfidril grubu bulunmaktadır. ACP’in görevi koenzim A’nın yağ asidi oksidasyonundaki görevi ile analogdur. Yağ asidi zincirinin uzamasında ACP açil grupları ile esterleşmektedir. ACP’ya bağlı olan 4′-Fosfopentatein kolu adeta yüzer gibi hareket ederek açil grubunu sistemdeki bir enzimin aktif merkezinden diğer enzimin aktif merkezine taşımaktadır.

Yağ Asidi Sentetaz sistemi fonksiyonel iki sülfidril grubu ihtiva etmektedir. Bunlardan birisi ACP proteinine bağlı olan 4′-Fosfopentatein koludur. Diğeri ise yağ asidi sentetaz sistemine bağlı spesifik sistein amino asididir. Her iki sülfidril grubu da yağ asidi sentezinde görev almaktadır.

Başlangıç

Yağ asitlerinin sentezinde ilk reaksiyon ACP-Açiltransferaz tarafından katalize edilmekte ve asetil CoA’nın asetil grubu yağ asidi sentetaz sisteminin spesifik sistein amino asidine bağlanmakatdır. Ikinci reaksiyonda ise malonil CoA nın malonil grubu fosfopentatein’in sülfidril grubuna taşınmaktadır. Reaksiyon ACP-Maloniltransferaz tarafından katalize edilmektedir. Kondenzasyon basamağına geçmeye hazır olan sistemde  asetil grubu sisteinin -SH grubuna ve malonil grubu da fosfopentateinin -SH grubuna bağlı haldedir.

Kondenzasyon Basamağı (Zincir Uzama)

Yağ asidi sentezinin zincir uzama basamağında sisteinin sülfidril grubunda bulunan asetil grubu, fosfopentatein’in sülfidril grubundaki malonil grubuna transfer edilmekte, kondenzasyon reaksiyonu ile de asetoasetil (3-Ketoaçil-ACP) grubu oluşmaktadır. Reaksiyonda malonil CoA’daki karboksil grubu CO2 halinde ayrılmaktadır. Bu karboksil grubu daha önce asetil CoA’ya bağlanan CO2’dir. Reaksiyon 3-Ketoaçil ACP Sentetaz  tarafından başarılmaktadır.

1. Redüksiyon Basamağı

Asetoasetil-ACP grubu 3. karbondaki keto grubundan redüklenmekte ve elektron donörü olarak NADPH + H+ rol oynamaktadır. Bunlar pentoz fosfat yolunda üretilmektedir. Reaksiyon sonunda D-3-hidroksibutiril-ACP meydana gelmektedir. Reaksiyon 3 Ketoaçil ACP Redüktaz  tarafından başarılmaktadır. Burada oluşan D-3-hidroksibuturil grubu, yağ asidi oksidsyonunda oluşan L-3-hidroksiaçil ara metaboliti ile aynı stereoizomere sahip değildir.

Dehidratasyon Basamağı

D-3-Hidroksibuturil-ACP 3-Hidroksiaçil-ACP-Dehidrataz enzimi tarafından dehidrate edilerek trans  2-buteniol-ACP oluşmaktadır.

 2. Redüksiyon Basamağı

Yağ asidi sentezinin bu aşamasında 2 ve 3. karbon arasındaki çift bağ redüklenerek açılmakta ve butiril-ACP oluşmaktadır. Reaksiyonda NADPH + H+ elektron donör ve redüktör molekül olarak rol oynamaktadır. Satrasyon basamağı Enoil-ACP-Redüktaz enzimi tarafından gerçekleştirilmektedir. Daha sonra butiril grubu fosfopentatein’in -SH grubundan sisteinin -SH grubuna nakledilmektedir. Başlangıçta asetil grubunun bağlandığı sisteinin -SH grubuna şimdi butiril grubu bağlanmıştır.

Yağ asidi sentezinde zincir uzaması ve 2 karbon ünitesinin zincire katılması için reaksiyonların yeni baştan başlaması lazımdır. Bunun için fosfopentatein’in -SH grubuna ikinci bir malonil grubu bağlanır ve malonil grubunun karboksil grubu CO2 şeklinde kaybolurken, aktif metilen karbonuna, sisteinin -SH grubuna bağlı olan butiril grubu transfer edilir ve 6 karbonlu açil grubu meydana gelir. Üçüncü karbondaki keto grubu sentetaz sisteminin daha sonraki 3 basamağında redüklenerek doygun hale getirilerek 6 karbonlu heksanoil grubu meydana gelir. Bu heksanoil grubu daha sonra fosfopentatein’in -SH grubundan yine sisteininin -SH grubuna trensfer edilmektedir.

Reaksiyon dizisi aşağıda toplu olarak gösterilmiştir.

Yedi malonil CoA nın ve bir asetil CoA’nın reaksiyona girerek bu dört yağ asidi sentez basamağında yedi defa tekrar etmesi iile 16 C lu palmitil-ACP sentezlenmektedir. Palmitil-ACP zincir uzaması ile oluşan 16 C’lu yağ asididir. Bazı organzmalarda yağ asidi sentezi 16 C’lu palmitik asit ile son bulur. 18 C’lu stearik asit sentezlenemez. Halbuki stearik ve palmitik asidin fiziksel karekterleri birbirine çok benzemektedir. Sentez sonunda oluşan palmitil ACP, palmitil ACP Deaçilaz enzimi aracılığı ile koparılmakta ve palmitik asit serbest kalmaktadır. Aşağıda palmitik asidin sentezi gösterilmiştir.

Yağ asidi biyosentezinde kullanılan NADPH + H+ kaynağı pentoz fosfat yoludur.

Palmitik Asidin sentez ve oksidasyonunu karşılaştıracak olursakaşağıdaki farklılıklar ortaya çıkmaktadır :

1 – Yağ asidi sentezi hücre sitoplazmasında, oksidasyonu ise mitekondri içerisinde olmaktadır. 2 – Yağ asidi sentezinde açil grbu taşıyıcısı ACP, oksidasyonda ise koenzim A’dır. 3 – Yağ asidi sentezinde her seferinde 2 karbon ünitesi malonil CoA ile zincire ilave edilmekte, oksidasyonda ise asetil CoA halinde kopmaktadır. 4 – 3-Hidroksiaçil grubu biyosentezde D-, oksidasyonda ise L-konfigürasyondadır. 5 – Biyosentezde elektron donörü-akseptörü NADPH+H+, oksidasyonda FAD+ ve NAD+ dır. 6 – Biyosentez olayına CO2 karışmasına rağmen, oksidasyonda CO2 kullanılmamaktadır.

Bu suretle meydana gelen örneğin 16 karbon atomlu yağ asidi yani palmitik asit veya 18 karbon atomlu stearik asit karaciğerde: (1) Dehidrojene edilerek doymamış yağ asidine dönüştürülür, (2) Triaçilgliserollerin ve fosfolipidlerin sentezinde kullanılır, (3) Yükseltgenir, (4) Yağ dokusuna sevkedilir.

Çift Bağ Taşıyan Yağ Asitlerinin Sentezi

Yağ asidi sentetaz sisteminin normal ürünü olan palmitik asit uzun zincirli yağ asitlerinin öncül molekülüdür. Buna iki karbon daha ilave edilerek 18 karbonlu stearik asit yahut daha fazla karbon ilave edilerek daha uzun zincirli yağ asitleri meydana gelmektedir. Yağ asidi zincir uzatma sistemi endoplazmik retikulum ve mitokondride bulunmaktadır.

Palmitik ve stearik asit monoenoik yağ asitlerine de dönüşebilir. Omurgalılar ve diğer aerobik organizmaların karaciğer ve adipoz dokularında, D9 karbonunda bir çift bağ sentezi yapan monooksijenaz sistemi bulunmaktadır. Moleküldeki D9 çift bağının meydana getirilmesi Yağ Açil CoA Oksijenaz tarafından katalizlenmekte ve palmitoleik ve oleik asitler oluşmaktadır.

Organizmanın birden fazla çift bağlı (polienoik) yağ asitlerine de ihtiyacı vardır. İnsan organizması için esansiyel yağ asitleri linoeik asid (18 karbon atomlu ve iki çift bağlı) ve  a-linolenik asid (18 karbon atomlu ve üç çift bağlı)dır. Organizma için gerekli diğer bir polienoik yağ asidi, prostaglandinlerin ön maddesi olan arahidonik asid (20 karbon atomlu ve dört çift bağlı), linoleik asitten sentez edilebilir. Bu biosentez esnasında à-linolenik asit de ara madde olarak meydana gelir. Buna göre, insan organizması için gerçek anlamda esansiyel olan yağ asidi linoleik asittir.

Rumende Uçucu Yağ Asitlerinin Sentezi

Rumende uçucu yağ asitleri olarak asetik asit, pğropiyonik asit ve butirik asit oluşur. Bunlar hayvanın enerji ihtiyacının % 60’ını karşılar.

20.04.2009

Prof. Dr. Arif Altıntaş, Ders Notları, veterinary.ankara.edu.tr/fidanci/Ders_Notlari/LM-Yag_Asitlerinin_Biyosentezi.html